http://researcher.nsc.gov.tw/lp.asp?mp=1696&CtNode=536&CtUnit=539&BaseDSD=13
http://edn.gmg.tw/article/view.jsp?aid=494473&cid=13
1設立獨立工廠. 2生產DHS原料. 3生產加工商品.(4產品規劃.5產能規劃.6成本分析.7市場推廣.8市場調查.9人力規劃.10管理運作)
http://researcher.nsc.gov.tw/lp.asp?mp=1696&CtNode=536&CtUnit=539&BaseDSD=13
http://researcher.nsc.gov.tw/lp.asp?mp=1696&CtNode=536&CtUnit=539&BaseDSD=13
http://researcher.nsc.gov.tw/mp.asp?mp=1696
張嘉銓Chang, Chia-Chuan 國立中國醫藥研究所藥物化學研究組 助理研究員
Assistant
Research Fellow, Division of Medicinal Chemistry, National Research Institute
of Chinese Medicine職稱： 助理研究員Current Position：Assistant Research FellowE-mail： changch@nricm.edu.tw學歷：國立台灣大學醫學院藥學系學士 (民國86年)國立台灣大學醫學院藥學研究所碩士 (民國88年)國立台灣大學醫學院藥學研究所博士 (民國93年)Education:
Ph.D., Pharmacy of National Taiwan University經歷：聯勤第三地區支援指揮部衛生群軍醫排長 (民國93~94年)中央研究院基因體中心博士後研究員 (民國95~96年)Professional
experience：Postdoctoral Fellow, Genomics Research
Center, Academia Sinica專長：天然物化學、儀器分析、醣類分析Chang,
Chia-Chuan 國立中國醫藥研究所藥物化學研究組 助理研究員Assistant Research
Fellow, Division of Medicinal Chemistry, National Research Institute of Chinese
Medicine職稱： 助理研究員Current Position：Assistant Research FellowE-mail： changch@nricm.edu.tw學歷：
國立台灣大學醫學院藥學系學士 (民國86年)國立台灣大學醫學院藥學研究所碩士 (民國88年)國立台灣大學醫學院藥學研究所博士
(民國93年)Education: Ph.D.,
Pharmacy of National Taiwan University經歷：聯勤第三地區支援指揮部衛生群軍醫排長 (民國93~94年)中央研究院基因體中心博士後研究員 (民國95~96年)Professional
experience：Postdoctoral Fellow, Genomics Research
Center, Academia Sinica專長：天然物化學、儀器分析、醣類分析
http://otl.sinica.edu.tw/index.php?t=9&group_id=22&article_id=911
中央研究院公共事務組（科技移轉）成立於民國八十六年秋，其主要目標是推動院內的科技移轉，將其研究成果公諸於世，開發智慧財產權以增進社會福祉；並將科技移轉所得的收入，作為獎勵院內各所（處）、中心研究人員，從事學術研究的經費。
藥用植物霍山石斛之多醣體結構和生物活性本院覽號：28A-970212創作人：翁啟惠、方俊民、楊文彬智財權：美國臨時專利申請中摘要：這項發明係測定從霍山石斛的葉子、莖和黏液多醣之多醣萃取物的多醣體結構。石斛的細胞壁和黏液多醣之單醣組成和化學鍵結在此被研究並確認。具生物活性的黏液多醣萃取物之組成為2和3號位置乙醯化的葡萄甘露聚醣〈2- and 3-O-acetyl glucomannan〉。我們的研究指出，石斛的黏液多醣能在體外活化小鼠脾臟細胞產生幾種細胞色素如INF-gamma, IL-10, IL-6, IL -1a lpha, GM-CSF 和G-CSF。而經鹼液處理去除乙醯基之黏液多醣則失去刺激細胞色素產生的能力。這些石斛的黏液多醣分子量大約一萬左右，由beta-(1→4)-葡萄甘露聚醣組成，並在甘露醣上的2和3號位置上有部分的乙醯取代。黏液多醣之化學鍵結beta-(1→4)-葡萄醣和beta-(1→4)-甘露聚醣是以核磁共振光譜和酵素方法來決定。此項發明的優點：這項發明提供一個清楚的證據在研究霍山石斛之多醣體結構和生物活性之間的關係。特殊的多醣體結構對特定細胞的影響在此被確認。公共事務組聯絡人：陳淑珍 電話：02-2789-9383
轉114 /
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石斛多醣石斛多醣具有延緩衰老、增強免疫力、抗腫瘤、降血糖等多種藥理活性。2005年版《中國藥典》收載了金釵石斛、鐵皮石斛和馬鞭石斛3種。鐵皮石斛Dendrobium candidum Wall．ex Lindl為蘭科石斛屬多年生草本植物，是我國傳統的名貴中藥材，是石斛中的極品。具有益胃生津、滋陰清熱、潤肺止咳的功效。近年來，由於過度消耗，石培養鐵皮石斛原球 莖是解決藥源不足的重要途徑。液體培養在生物量、多醣產量等方面均優於固體培養，表現在：原球莖在液體懸浮培養條件下，乾重量在50 d達到最大為17.64
g／L，多醣產量在40 d達到最大值為3 081.2 mg／L，在固體培養條件下，培養60 d乾重達到最大為13.40
g／L，多醣產量在40 d達到最大值為2 412.5 mg／L，分別比液體懸浮培養少4.24
g／L 、568.7 mg／L；從形態上看，固體培養的原球莖較綠，芽分化明顯，胚狀體弱小，液體懸浮培養的原球莖以黃色為主，稍有綠色，芽分化不明顯，胚狀體均勻、粗壯。表明通過液體懸浮培養生產鐵皮石斛原球 莖具有較好的開發應用前景[19]。對鐵皮石斛原球 莖與小菇屬真菌MF24(Mycena sp.)誘導子的相互作用進行了系統研究，獲得了真菌誘導子在鐵皮石斛原球 莖培養中的最佳工藝[20]。昆明高新五華科技園2005年開展稀藥用植物鐵皮石斛細胞培養物中多醣研究項目，每月製作和接種培養基可達8 000 L，可生產鐵皮石斛細胞400 kg。並開展鐵皮石斛細胞培養物中多醣分離、萃取及產業化研究[21]。另外，對霍山石斛Dendrobium huoshanenses GZTang et SJCheng原球莖進行了生物反應器懸浮培養研究........
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艾瑞莎膜衣錠:
1. IRESSA之劑量為250mg錠劑，口服，每天一次，可空腹或與食物併用。如忘記服藥時，想起時應立刻補服一次劑量，若是離下次服藥時間不到12小時，則跳過忘記的劑量，不可同時服用兩倍的劑量。2.錠劑可於半杯飲用水（非碳酸類）中崩散，不應使用其他液體。將錠劑放入水中，不要壓碎，攪拌直到錠劑崩散（約10分鐘）後，立刻喝下此溶液，再以半杯水沖洗杯緣並喝下。另外，此溶液也可用鼻胃管餵食。3.IRESSA並不建議供兒童或青少年使用，因尚未對此族群進行安全性及有效性之研究。4. 無論患者之年齡、體重、性別、種族或腎功能狀況如何，或患者因肝臟之轉移而有中度至重度之肝功能受損，均無須調整劑量。
5. 劑量調整：若病人對藥物引起之腹瀉或皮膚不良反應，難以耐受時，可藉著短期地中斷治療(直到14天)來解決，其後再以250mg之劑量重新開始。在靜脈給藥後，gefitinib迅速地由血中清除，廣泛地分布於體內，排除半衰期之平均值為48小時。癌症患者口服後，吸收較慢，其排除半衰期為41小時。Gefitinib每日給藥1次，會造成2-8倍的蓄積，在7-10次劑量之後，可達到血中穩定狀態濃度。造成在穩定狀態下，於24小時給藥間隔中，血漿中之藥物濃度通常會維持在2-3倍的濃度變化範圍之內。吸收：血漿最高濃度通常發生於給藥後3-7小時。癌症患者之絕對生體可用率，平均為59％。分布：在穩定態濃度下，本品分布體積之平均值為1400L ，餅是其廣泛地進入組織之內。與其血漿蛋白結合率約為90％。代謝：在P450異酵素中，主要是CYP 3A 4參與了gefitinib之氧化性代謝。排除：血漿總清除率約500公撮/分。主要經由糞便排出，其經由腎臟排出之藥物及代謝物，比投予劑量之4％還低。可能之不良反應：最常報告之藥物不良反應，發生於20%以上之患者，包括腹瀉、皮疹、皮癢、皮膚乾燥及面皰。不良反應通常發生於治療之第一個月，且通常為可逆性。約有10%之患者有嚴重之ADR(共同毒性標準(Common
Toxicity Criteria，CTC)第3或4級)。大約有3%之患者因為ADR而停止治療。1. 健康志願者併用rifampicin(強效的3A4誘導劑)時，其gefitinib之AUC平均值，比未併用rifampicin者降低達83%。2.
健康志願者併用itraconazole與Ketoconazole(為CYP 3A 4抑制劑)時，其gefitinib之AUC平均值，比未併用者增加達80%。此種增加在臨床上可能有其影響，因為不良反應的發生與劑量及藥物有關。3. 會使胃液pH值顯著持續上升(≧5)之藥物(如高劑量cimetidine,rantidine)，會導致gefitinib之AUC平均值，降低達47%建議提高gefitinib的劑量到每天500mg。4. 併用gefitinib與warfarin會增加出血的機會，須密切監測IRN。1. 限單獨使用於 (1)具有EGFR-TK基因突變之局部侵犯性或轉移性(即第ⅢB期或第Ⅳ期)之肺腺癌病患之第一線治療。( 100/6/1 ) (2)先前已使用過第一線含鉑化學治療，或70歲(含)以上接受過第一線化學治療，但仍局部惡化或轉移之肺腺癌。(96/11/1、100/6/1) 2. 需經事前審查核准後使用： (1)用於第一線用藥：檢具確實患有肺腺癌之病理或細胞檢查報告，及EGFR-TK基因突變檢測報告。(100/6/1) (2)用於第二線用藥：檢具確實患有肺腺癌之病理或細胞檢查報告，並附曾經接受第一線含鉑化學治療，或70歲(含)以上接受過第一線化學治療之證明，及目前又有疾病惡化之影像診斷證明（如胸部X光、電腦斷層或其他可作為評估的影像），此影像證明以可測量（measurable）的病灶為優先，如沒有可以測量的病灶，則可評估（evaluable）的病灶亦可採用。(96/11/1、100/6/1) (3) 每次申請事前審查之療程以三個月為限，每三個月需再次申請，再次申請時並需附上治療後相關臨床資料，如給藥四週後，需追蹤胸部X光、電腦斷層等影像檢查一遍，評估療效，往後每四週做胸部X光檢查，每隔八週需追蹤其作為評估藥效的影像（如胸部電腦斷層）。 3. 醫師每次開藥以兩週為限，每兩週應回門診追蹤一次。 4. 本藥品與erlotinib (如Tarceva) 不得併用。(96/8/1)1. 服用Iressa之患者，曾發生少見之間質性肺病，其可能係急性發作，有些患者因而致命。患者若同時合併有自發性肺臟纖維化/間質性肺炎/塵肺症/輻射性肺炎/藥物引起之肺炎時，在此種情況下其死亡率會增加。如果患者出現呼吸症狀之惡化，如呼吸困難、咳嗽及發燒時，應停止用Iressa治療，並立即著手調查。當確認是間質性肺病時，應停用Iressa，並給患者適當之治療。2. 曾發現無症狀之肝臟轉氨酶上升。因此建議定期檢查肝功能。對肝臟轉氨酶輕度至中度上升者，使用IRESSA應特別謹慎。若變化較嚴重時，應考慮停藥3. 會誘發CYP 3A 4活性之物質可能會促進代謝且降低血漿中gefitinib之濃度。因此，與CYP 3A 4誘發物質(如phenytoin、carbamazepine、rifampicin、巴比妥類或St John's草)併用時，可能會降低效力。4. 有報告指出：服用warfarin患者，有些發生國際標準化比值(INR)上升及/或出血。服用warfarin之患者，應定期檢查凝血酵素原時間(PT)或INR之變化。5. 會使胃酸之pH值持續上升之藥物，可能會降低血漿中gefitinib之濃度，並因而降低其效力。6. 懷孕及哺乳：IRESSA並無在懷孕或哺乳婦女使用之資料。動物實驗顯示有生殖毒性；動物實驗亦指出gefitinib及其部分代謝產物會進入鼠類之乳汁之中。7. 對駕駛及機器操作能力之影響：在接受IRESSA治療期間，曾有衰弱之現象；曾有此症狀之患者駕駛及機器操作時，應小心監看。
抗癌新藥IRESSA台北榮民總醫院 腫瘤科 王緯書醫師
二十一世紀的癌症治療已經由傳統的手術切除、化學治療、及放射線治療的時代進展到另一個新的領域—生物療法的時代。傳統的化學與放射線治療所用的戰術好比是〝地毯式轟炸〞，在摧毀癌細胞的同時，也對正常的組織產生相當大的傷害。而生物療法，可以針對癌細胞所特有的抗原，或更精確地說，是一種癌細胞生長因子的接受體加以阻斷，使癌細胞無法接受到體內生長因子的刺激而生長，或是使癌細胞內生長訊息之傳遞受到阻斷，無法將訊息傳到細胞核，而避免癌細胞無限制生長。這種療法就好比〝導向飛彈〞，可以精確地命中目標，避免地毯式轟炸所帶來不必要的副作用。第一個成功的針對癌細胞內特定的抗原而量身訂做的單株抗體就是羅氏藥廠所生產的Rituximab（商品名Mabthera），它可以選擇性地去對抗B-淋巴球所特有的CD-20抗原，而能有效地消滅B-細胞淋巴瘤。其療效十分顯著，尤其是與化學治療合併使用時，更能達到驚人的抗淋巴瘤療效。第二個經核准上市的單株抗體用來治療癌症的就是Trastuzumab（商品名Herceptin），也是羅氏藥廠所生產。我們知道有30％的乳癌患者其癌細胞具有過量的HER2接受體，而HER2接受體可以接受血液中某些生長因子的刺激，導致乳癌細胞不斷地分裂與增殖。Herceptin可以有效地與HER2接受體結合，阻止HER2接受體與血液中的生長因子接觸，而達到抑制乳癌細胞生長的效果。近年來醫學界將研究的焦點放在另一種生長因子接受器上面—表皮細胞生長因子接受器（epidermal growth factor
receptor），簡稱EGFR。EGFR和HER2接受器為表親關係，它與HER2不同的是EGFR存在於大多數腫瘤之中，約2/3之各類癌症均有EGFR之表現。EGFR本身是座落在細胞膜上一種蛋白質，作為表皮細胞生長因子的接受器，與上皮細胞癌的生長及惡化有極大的關連性。EGFR在人類上皮細胞癌中可以活化癌細胞內的訊號傳遞，控制癌細胞的增殖、凋亡、血管新生以及轉移，因此如能設法控制癌細胞EGFR的表現，將有助於控制癌細胞。Iressa（ZD1839）是AstraZeneca公司所生產的一種口服EGFR抑制劑，它可以選擇性地針對EGFR加以抑制其tyrosine kinase的活性，有效防止EGFR於胞內的tyrosine kinase domain進行自動磷酸化的過程，進而阻止它在細胞內訊號的傳遞。癌細胞株的研究發現，Iressa可以有效地抑制人類前列腺癌、乳癌、卵巢癌、大腸癌以及非小細胞肺癌細胞株之EGFR的表現。於動物實驗中則發現，在種植有各種腫瘤的裸鼠（一種先天缺乏胸腺的齧齒類動物，由於沒有細胞免疫力，因此身上種什麼腫瘤就長什麼腫瘤）身上，每天口服給予Iressa 12.5～200mg/kg，可以有效地使長在它們身上的腫瘤迅速縮小，包括荷爾蒙治療無效的攝護腺癌、卵巢癌、乳房腺管原位癌（DCIS）、大腸癌、外陰癌，以及非小細胞肺癌等。此外，也有科學家於癌細胞株以及動物實驗中發現，若能合併Iressa以及化學治療藥物，包括cisplatin、paclitaxel、doxorubicin、以及etoposide等，將能更有效地使癌細胞進行凋亡，或抑制其生長。也有人於動物實驗中發現Iressa具有促進放射線治療消滅大腸癌細胞的效果。在一共5個第1相臨床試驗中，合計254個病患服用Iressa，這些病患之2前幾乎都接受過各式化學治療，他們服用Iressa的劑量為50 -1000m g/day，連續服用14天再休息14天，或是連續服用28天不休息為一療程。絕大多數病患均能忍受這樣的治療方式而未產生嚴重的副作用，部份病患出現腹瀉以及皮膚疹，這些副作用在停藥之後均會消失。而另一個65位病患的研究中發現在服用Iressa之後，這些病患正常的角質上皮細胞（keratinocyte）之EGFR磷酸化現象會明顯地降低，此外，P27 Kip1（一種細胞週期調控蛋白激脢之抑制蛋白）之表現會升高，並有效地促進細胞的凋亡。於此臨床試驗中，Iressa被發現對大腸直腸癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、頭頸癌，以及具荷爾蒙抗性之攝護腺癌等病人具有抗癌活性。另一個一共有99位非小細胞肺癌病患的臨床研究中發現，於服用Iressa之後有8位病患達到部份緩解，其緩解期為1～16個月，有2位病患其不可測量（non-measurable）之病灶得到有效的改善。此外，有三分之一之病患其病情獲得穩定控制不再惡化（stable disease）達3個月以上。最近有一項多中心隨機分配臨床試驗，比較口服Iressa每天250mg或500mg，作為非小細胞肺癌病患第2線或第3線治療之療效。一共有210位病患進入研究，他們於治療前並未評估其EGFR之表現狀態，這些病患被隨機分為兩組，一組每日口服Iressa 250m g，另一組則服用500mg。結果發現總反應率為18.7％，平均無惡化時間為4個月，每日服用Iressa 250m g與500mg之療效並沒有明顯之差別，然而每日口服250mg組之副作用明顯較輕。也有作者研究將Iressa合併化療藥物carboplatin/ paclitaxel於第一線治療手術無法切除的非小細胞肺癌患者，發現這種療法之毒性可以被大多數患者所接受。Iressa合併標準的含鉑類（platinum-based）化學治療藥物於手術無法切除的非小細胞肺癌治療之療效究竟如何？目前已有兩個大型第三相多中心前瞻性臨床試驗正在進行中（250mg或500mg/day），用於無法開刀之第三期或第四期非小細胞肺癌之第一線治療，2001年3月截止收案（每個研究共收了1030個病例），預計2002年年底發表結果，我們且拭目以待。最近有一項臨床試驗使用Iressa合併5-FU/LV於轉移性大腸直腸癌之治療，一共有26位病患每日口服Iressa 250m g到500mg，發現Iressa合併5-FU/LV並不會明顯增加其腹瀉之副作用，也不會增加皮膚疹之發生率。隨著分子生物醫學之進展，為各種癌症量身定作的各式藥物也如雨後春筍般出現。繼Mabthera、Herceptin、與Glivec之後，醫學界又設計出針對EGFR的特定阻斷劑Iressa。相信在醫學界的努力之下，癌症的控制指日可待。
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成也突變，敗也突變：艾瑞莎(Iressa)抗癌行動再度鎩羽
科學家甫自肺癌患者身上發現艾瑞莎(Iressa)對於帶有EGFR基因突變的癌細胞具有神奇的治療功效，然而最近卻發現EGFR新的突變位置將使得艾瑞莎的抗癌效果喪失作用。 艾瑞莎(Iressa)是抗癌藥物Gefitinib的商品名，科學家當初設計Gefitinib的構想是希望藉由抑制表皮生長因子受體蛋白(EGF receptor, EGFR)的活性，以降低癌細胞持續不斷生長的能力。根據過去的研究發現，在非小細胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC)的患者中，有高達40%～80%的比例發生EGFR過量表現，因此以艾瑞莎來治療非小細胞肺癌理論上應該可行。
但事實上，雖然艾瑞莎的藥物副作用症狀輕微，但是在臨床試驗所顯示非小細胞肺癌的治療效果卻只有10%左右的患者有反應，推究其因發現原來Gefitinib只對帶有L858R胺基酸改變或L747-A750缺失這兩種突變形式造成的EGFR蛋白過量表現有明顯的抑制效果。於是，研究非小細胞肺癌患者身上攜帶的EGFR突變是否異常便成為醫師決定採用艾瑞莎進行化學治療的指標。像最近國內國家衛生研究院在「臨床癌症研究」(Clinical Cancer Research)期刊所發表的一份研究報告也指出，台灣地區肺腺癌(非小細胞肺癌的一種)患者所攜帶的EGFR突變比例高達50%以上，相較於國外族群EGFR只有約10%的突變比例，相信艾瑞莎在台灣肺癌的治療上應該能大顯神威。
然而科學界才替艾瑞莎找到新的出路，卻又遭遇到癌細胞的反撲。最近最新一期新英格蘭醫學雜誌(The New England
Journal of Medicine)上的一篇研究短文報導這項驚人的發現。研究人員從一名曾經接受艾瑞莎治療、經過兩年後癌症再度復發的非小細胞肺癌患者身上，發現其復發的癌細胞所帶有的異常不但有之前L747-S752(包含前述L747-A750缺失)，又新增了T 790M 這個位置的點突變。研究人員進一步探究發現，不同於L858R或L747-A750使得EGFR成為Gefitinib作用的目標，在T 790M 的點突變卻使EGFR能躲過Gefitinib的攻擊，因此帶有EGFR在T 790M 位置突變的癌細胞反而能突破Gefitinib的重圍而不斷生長。
不過值得慶幸的是至目前科學家只有從這個患者上發現到T 790M 點突變的存在，這是否能代表接受艾瑞莎治療的患者會經由相同途徑而對於艾瑞莎產生抗性則還需要更多的研究。不過從T 790M 點突變的發現，或許能成為另一個抗癌新藥治療的標的。
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艾瑞莎(Iressa)是抗癌藥物Gefitinib的商品名，科學家當初設計Gefitinib的構想是希望藉由抑制表皮生長因子受體蛋白(EGF receptor,
EGFR)的活性，以降低癌細胞持續不斷生長的能力。根據過去的研究發現，在非小細胞肺癌(Non-small
Cell Lung Cancer, NSCLC)的患者中，有高達40%～80%的比例發生EGFR過量表現，因此以艾瑞莎來治療非小細胞肺癌理論上應該可行。但事實上，雖然艾瑞莎的藥物副作用症狀輕微，但是在臨床試驗所顯示非小細胞肺癌的治療效果卻只有10%左右，推究其因發現原來Gefitinib只對帶有L858R胺基酸改變或L747-A750缺失這兩種突變形式造成的EGFR蛋白過量表現有明顯的抑制效果。最近台灣國家衛生研究院在《臨床癌症研究(Clinical
Cancer Research)》期刊所發表的一份研究報告也指出，台灣地區肺腺癌(非小細胞肺癌的一種)患者所攜帶的EGFR突變比例高達50%以上，相較於國外族群EGFR只有約10%的突變比例，相信艾瑞莎在台灣肺癌的治療上應該能大顯神威。然而科學界才替艾瑞莎找到新的出路，卻又遭遇到癌細胞的反撲。最近最新一期《The New England Journal of Medicine》上的一篇研究短文報導，研究人員從一名曾經接受艾瑞莎治療、經過兩年後癌症再度復發的非小細胞肺癌患者身上，發現其復發的癌細胞所帶有的異常不但有之前L747-S752(包含前述L747-A750缺失)，又新增了T 790M 這個位置的點突變。PLoS Medicine期刊刊登一篇類似的研究，同樣發現到T 790M 突變的存在，更發現到在六個患者中就有三個帶有此突變，顯示T 790M 的突變並非單一事件，而極有可能是癌細胞為了逃避Gefitinib的攻擊所發展出來的防禦機制。新的研究文獻讓我們恍然大悟，為何肺癌復發率那麼高，原來是是腫瘤細胞發生突變，使治癌藥物無效。曾經有一位肺癌病人找呂教授協助，第一句話就說：「所有化療藥都用過了，醫生說已經沒有藥可以治療了，怎麼辦？」我問對方：「那你的看法呢？」對方回答：「請你用基因營養療法來幫我，反正我也沒有其它方法。」聽到這些話，實在令人心酸。
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