http://www.co-plant.com/shownews.asp?id=1002
植物類抗腫瘤藥新霸主-----多烯紫杉醇
2007年上半年醫院用藥數據顯示，天然植物抗腫瘤藥多西他賽將取代紫杉醇壟斷多年的市場龍頭地位。 由於生活環境和生活方式的變化，以及人口的老齡化、生存壓力的增大等客觀因素的影響，導致我國惡性腫瘤的發病率不斷上升，成為第一位致死疾病。腫瘤藥的銷售也水漲船高，保持穩定高速的增長，2006年，抗腫瘤藥市場增長率為33.22%，2007年上半年與2006年同期相比增長率為33.86%。
天然藥物領航
在眾多抗腫瘤藥中，天然植物類抗腫瘤藥所佔的比重最大，佔據了27.0%的份額，其次為抗代謝類腫瘤藥，佔26.1%。在單品排名前10位的抗腫瘤藥中，植物類抗腫瘤藥佔據了兩個席位，為紫杉醇和多西他賽，分別佔據了前兩位。自2002年以來，植物類抗腫瘤藥年復合增長率為25.5%，低於腫瘤藥的平均水平，這與抗腫瘤藥近年來新品推出較少、多數產品銷量已到平台、主要產品紫杉醇增長速度趨緩有關。相比之下，多西他賽是此類產品中增速最快的產品。在2007年上半年植物類抗腫瘤藥中，紫杉醇以44.1%的份額佔據了市場的第一位，多西他賽緊跟其後，佔據了39.7%的份額。這兩個品種佔據了植物抗腫瘤藥83.8%的份額，其他品種中，長春瑞濱佔據了6.7%，欖香烯佔據了3.3%，羥基喜樹鹼佔據了3.2%，其餘的品種僅佔據了3%的市場份額。紫杉醇一直保持穩定的增長趨勢，2002年以來年復合增長率為23.9%。但是由於其生產廠家眾多，競爭很激烈，排名靠前的7大生產廠家，除前三甲：百時美施貴寶公司、南京思科藥業和澳大利亞福爾丁大藥廠保持增長外，其餘4家包括太極集團、北京協和藥業、海南輕騎海藥、北京四環，均無明顯增長，甚至有所下降，而其他生產廠家的銷售額從2004年以來增長很快，說明競爭日趨激烈。
多西他賽后勁十足
多西他賽屬於微管解聚抑製劑（Docetaxel，多烯紫杉醇）由法國羅納普朗克·樂安公司研製開發並生產，屬於紫杉烷類化合物，國外批准用於治療晚期乳腺癌和非小細胞肺癌。多西他賽注射劑分別入選了2004版《國家基本藥物製劑品種目錄》和《國家基本醫療保險和工傷保險藥品目錄》，其適應症為晚期卵巢癌、非小細胞肺癌、乳腺癌。但多西他賽在各省市醫保目錄中的適應症不盡相同，如2005版《北京市基本醫療保險和工傷保險藥品目錄》中，該產品對卵巢癌的適應症被取消。
從2002年以來，多西他賽一直保持高速增長的態勢，2002年以來的年復合增長率為88.5%，遠高於同類品種，雖然目前的總 銷售額落後於紫杉醇，但是增速較快，赶超紫杉醇成為同類藥中的老大指日可待。國內多西他賽供應廠家不多，優勢企業競爭壓力較小，而且由於標準遲遲不能轉正，給仿製造成了很大的障礙，這種情況可能還要持續一段時間。
目前，江蘇恆瑞在樣本醫院的銷售額已經超過賽諾菲-安萬特，成為銷量最大的商家，進入2007年後，兩個廠家的發展勢頭都極為迅猛。增長速度都加快。山東齊魯製藥排名第三，而深圳萬樂、浙江万馬、揚州奧賽羅和協和醫藥由於起步較晚，暫時還落後很多。目前為止，還不會有更多的廠家加入競爭，這幾個企業可以從容地進行市場推廣。
醫藥經濟報
-------------------------------------------------------
http://www.co-plant.com/shownews.asp?id=1014
紫杉醇製劑居世界抗癌藥首位
據來自美國的最新統計數字，2006年，包括天然原料加工的紫杉醇注射劑和半合成紫杉醇注射劑在內的紫杉醇製劑的國際市場總銷售額已達37億美元，高居世界抗癌藥物之首。 自1992年甫一上市，紫杉醇就受到了醫學界的熱烈歡迎，當年即創下年銷2億多美元的驚人業績，上市第7年全球市場銷售額已突破10億美元。由此，紫杉醇創造了植物抗癌藥單一製劑的銷售奇蹟，即使是上市較早的長春鹼和長春新鹼等植物抗癌藥，銷售額至今只有2億多美元。
長期供不應求市場為百時美施貴寶壟斷
迄今為止，國際市場上只有2種紫杉醇原料藥：一種來自各种红豆杉樹皮；另一種是從歐洲觀賞紫杉枝條裡提取出“10-漿果赤黴鹼”，然後再經半合成而成，即多西他賽（多烯紫杉醇），其結構與天然提取紫杉醇十分相似。這兩種原料藥均為國際醫藥市場上的暢銷原料藥產品，並長期處於供不應求狀態，據有關部門估計，紫杉醇原料藥與多烯紫杉醇原料藥的銷量之比大約為10:1。在美國，紫杉醇注射劑（商品名：Paclitaxel）主要由百時美施貴寶獨家生產，現已有大約二三家製藥企業生產紫杉醇原料藥和製劑，但該市場基本上為百時美施貴寶所壟斷，其它幾家企業生產的紫杉醇製劑銷售額合計隻及百時美施貴寶的一個零頭。而多西他賽原料藥和製劑則主要由法國普朗克公司以及英國、意大利等幾家公司合作生產，以普朗克的產量最大。
銷售長盛不衰新用途將增加需求量
紫杉醇在世界各國均為醫院首選的抗腫瘤藥物。近幾年來世界各國的腫瘤發病率比10年前已提高近一倍，肺癌、乳腺癌和卵巢癌等惡性腫瘤也呈多發趨勢，這些癌症病人均為紫杉醇的主要使用者。從總體上看，在沒有一種植物抗癌新藥能取代其位置之前，紫杉醇的銷量只會上升，不會下降。據世界衛生組織發布的最新數字，美國現已成為世界第一癌症高發國，其每年新增癌症病例140萬人，約佔當年全球癌症病人的14％。美國至今仍為紫杉醇最大消費國。隨著美國癌症發病率的提高，紫杉醇作為抗晚期惡性腫瘤的主要藥物，可以相信，其銷量將繼續保持快速上升勢頭。美國和其它發達國家在十幾年來的臨床使用過程中早已總結出一套紫杉醇與其它抗癌藥物的各種最佳配伍方案，其醫療部門已離不開紫杉醇這一“中堅力量”，因此，對於紫杉醇原料藥的需求量也會呈水漲船高之勢。除了用於治療癌症，紫杉醇在其他適應症上也得到了研究。據美國醫藥媒體報導，紫杉醇經FDA批准已擴大用途為治療風濕性關節炎，如今美國已開發上市了一種治療風濕性關節炎的紫杉醇外用製劑——紫杉醇凝膠劑。美國患風濕性關節炎的病人人數眾多，故紫杉醇作為外用消炎劑市場前景十分可觀。而不久前，美國Ivax生物製藥公司開發生產出一種紫杉醇新製劑，即生物利用度更高的“納米紫杉醇注射劑”。據說還有一家美國公司生產出紫杉醇口服製劑，其成分是由紫杉醇加上維生素E調和而成，此外，還加入了一些高分子藥用輔料，防止紫杉醇在消化道內被消化液破壞。這些紫杉醇的新用途必將大大促進紫杉醇原料藥的銷路。近年來，紫杉醇在醫療器械上的用途也備受青睞。美國醫療器械廠商開發出一種用於治療冠狀動脈嚴重堵塞病人的紫杉醇洗脫型藥物支架。這種新型藥物洗脫型支架可防止血液裡的脂類物質再度沉積在支架表面形成新的堵塞，從而可大大提高血管支架的使用壽命。由於這種藥物洗脫血管支架已成為國際介入治療醫療器械市場上的暢銷產品，因此有人預測，紫杉醇原料藥被引入醫療器械產業中必將大大加劇國際製藥行業對紫杉醇原料藥爭奪戰的白熱化程度。
各顯神通力解供應難題
據了解，2002年時全球紫杉醇原料藥總產量大約在150~ 160公斤之間，隨著中國、印度、越南等亞洲國家以及阿根廷等南美國家加入到紫杉醇原料藥生產和出口國隊伍，據有關方面估計，近幾年來全球紫杉醇原料藥總產量有可能早已突破 300公斤大關。但國際醫藥市場實際紫杉醇需求量高達 600公斤以上，故市場缺口巨大。紫杉醇原料藥之所以無法進一步擴大產量，這與紫杉醇在紅豆杉樹皮中含量太低有關，基本上每 1萬公斤紅豆杉樹皮才能提取 1公斤紫杉醇原料藥，這一生產方式必然會對紅豆杉這一瀕臨滅絕的寶貴林木資源造成毀滅性破壞。
令人欣慰的是，紫杉醇原料藥長期供不應求的僵局正在得到改善。國外一些廠商在幾年前即已開發成功利用細胞培養法在工廠裡成批培養紫杉樹皮細胞，意大利Indena公司和英國、荷蘭等西方國家幾家公司均在從事這種細胞培養法生產紫杉醇的工作，據說，利用此法生產的紫杉醇原料藥產量已達10公斤 級。隨著技術的不斷改進，相信細胞培養法生產紫杉醇將成為解決紫杉醇原料藥供應瓶頸的關鍵措施之一。江蘇紅豆集團已於三四年前投資數千萬元在華東地區建起了最大的紅豆杉速生林基地，總面積達7400畝，現人工栽培的紅豆杉樹苗早已鬱鬱成林，並得到聯合國有關部門的好評和國內林業部領導的高度讚揚。預計今年紅豆集團將開工生產紫杉醇原料藥和注射劑，設計年產600萬支紫杉醇注射劑，該項目已通過國家藥檢局和省、市藥監局的驗收。另外，我國東北林區以及雲貴兩省一些山區也在大力發展紅豆杉速生林栽培技術，在今後3~5年內，這些地方的有望形成新的紅豆杉林區，從而為國內提供寶貴的紫杉醇原料藥新來源。湖南、湖北等南方山區省也在建設紅豆杉栽培基地，作為幫助當地農民脫貧致富的措施之一。按這一發展趨勢，今後幾年我國紫杉醇原料藥年產量有望超過100公斤 大關，從而成為世界主要紫杉醇原料藥和製劑的生產大國。以紐約州、馬里蘭州和加利福尼亞州等有影響的大州為發起人，共有29個州參加的“聯名上書運動”要求美國FDA打破由百時美施貴寶等公司壟斷美國紫杉醇製劑市場的局面。29州遞交給FDA的聯名信上要求FDA放開紫杉醇通用名藥的生產，從而讓更多美國公司生產紫杉醇注射劑，以此降低紫杉醇的用藥費用。據悉，在美國，平均每名癌患者使用紫杉醇注射劑一個療程的總費用高達8700美元，由此給病人造成沉重經濟負擔。若採用紫杉醇通用名藥，估計其費用最多只需4000~4500美元。早在上世紀90年代初，百時美施貴寶即與美國國立癌症研究所（紫杉醇的開發者）訂有一份協議，規定該產品移交由百時美施貴寶生產，10年後可由其他公司參與生產，以期降低紫杉醇的使用費。自2002年以來，百時美施貴寶堅決反對除Ivax之外的製藥公司染指紫杉醇原料藥和製劑的生產。2002年，美國FDA批准Ivax公司在美國生產和銷售紫杉醇原料藥和製劑，目前該公司的紫杉醇年銷售額為1.2億美元.
-------------------------------------
紅豆杉提取物--紫杉醇 http://flower.aweb.com.cn
【產品名稱】 紫杉醇【英文名稱】 Paclitaxel【產品別名】 泰素，紫素，特素【化學名稱】 5β，20-環氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2'R，3'S）-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯]【分子式】C47H51NO14【分子量】 853.92【CA S NO】 33069-62-4【產品來源】 為紅豆杉科植物紅豆杉的干燥根、枝葉以及樹皮。紅豆杉【規格含量】 99.5%(和霖生物)【物理性質】 白色結晶體粉末。無臭，無味。不溶於水，易溶於氯仿、丙酮等有機溶劑。【藥理作用】 紫杉醇是紅豆杉屬植物中的一種複雜的次生代謝產物, 也是目前所了解的惟一一種可以促進微管聚合和穩定已聚合微管的藥物。同位素示踪表明, 紫杉醇只結合到聚合的微管上, 不與未聚合的微管蛋白二聚體反應。細胞接觸紫杉醇後會在細胞內積累大量的微管，這些微管的積累干擾了細胞的各種功能,特別是使細胞分裂停止於有絲分裂期，阻斷了細胞的正常分裂。通過Ⅱ-Ⅲ臨床研究，紫杉醇主要適用於卵巢癌和乳腺癌，對肺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤也都有一定療效。紫杉醇是紅豆杉屬植物中的一種複雜的次生代謝產物, 也是目前所了解的惟一一種可以促進微管聚合和穩定已聚合微管的藥物。同位素示踪表明, 紫杉醇只結合到聚合的微管上, 不與未聚合的微管蛋白二聚體反應。細胞接觸紫杉醇後會在細胞內積累大量的微管，這些微管的積累干擾了細胞的各種功能,特別是使細胞分裂停止於有絲分裂期，阻斷了細胞的正常分裂。
【發現歷史】1963年美國化學家瓦尼（MC Wani）和沃爾（Monre E. Wall）首次從一種生長在美國西部大森林中稱謂太平洋杉（Pacific Yew）樹皮和木材中分離到了紫杉醇的粗提物。在篩選實驗中，Wani和Wall發現紫杉醇粗提物對離體培養的鼠腫瘤細胞有很高活性，並開始分離這種活性成份。由於該活性成份在植物中含量極低，直到1971年，他們才同杜克（Duke）大學的化學教授姆克法爾（Andre T. McPhail）合作，通過x-射線分析確定了該活性成份的化學結構——一種四環二萜化合物，並把它命名為紫杉醇（taxol）。
**紫杉醇針劑**
【用法用量】一般臨床使用紫杉醇的程序如下：1.先詢問病人有無過敏史，並查看白細胞及血小板的數據。有過敏史者及白細胞／血小板低下者應慎用。2.由於此藥可引起過敏反應，在給藥12小時和6小時前服用地塞米松20mg，給藥前30～60分鐘給予苯海拉明50mg口服及西咪替丁300mg靜脈注射。3.常用紫杉醇的劑量為135～175mg／m2，應先將注射液加於生理鹽水或5％葡萄糖液500～1000ml中，需用玻璃瓶或聚乙烯輸液器，應用特製的膠管及0.22μm的微孔膜濾過。4.滴注開始後每15分鐘應測血壓、心率、呼吸一次，注意有無過敏反應。5.一般滴注3小時。6.注藥後每週應檢查血像至少2次，3～4週後視情況可再重複。本品可與順鉑、卡鉑、異環磷酰胺、氟尿嘧啶、阿黴素、VP-16等聯合應用，血像低下時應用G-CSF，或紫杉醇加G-CSF預防給藥。
【注意事項】1.血液學毒性：為限製劑量提高的主要因素，一般在白細胞低於1500／mm3時應輔助應用G-CSF，血小板低於30，000／mm3時應輸成分血。2.過敏反應：除了預處理外，如只有輕微症狀如面潮紅、皮膚反應、心率略快、血壓稍降可不必停藥，可將滴速減慢。但如出現嚴重反應如血壓低、血管神經性水腫、呼吸困難、全身尋麻疹，應停藥並給以適當處理。有嚴重過敏的病人下次不宜再次應用紫杉醇治療。3.神經系統：最常見為指趾麻木。有約4％的病人，特別是高劑量時可出現明顯的感覺和運動障礙及腱反射減低。曾有個別報告在滴注時發生癲癇大發作。4.心血管：一過性心動過速和低血壓較常見，一般不需處理。但在滴注的第一小時應嚴密觀察，以後除有嚴重傳導阻滯的病人不必每小時觀察一次。5.關節和肌肉：半數左右的病人在用藥後2～3天會感到關節和肌肉疼痛，與所用劑量相關。一般在幾天內恢復。在給予G-CSF的病人肌肉痛會加重。6.肝膽系統：由於紫杉醇大部由膽汁中排出，對有肝膽疾病的病人應謹慎觀察。在數千例的資料中約8％的病人有膽紅素升高，23％的病人鹼性磷酸酶升高，18％有穀草轉氨酶升高。但目前尚無資料說明紫杉醇對肝功有嚴重損害。7.其他：消化道反應雖常見但一般不重，少數可有腹瀉和粘膜炎。輕度脫髮也較常見。
*************************************
高效分離純化紫杉醇的方法它包括ａ、萃取，以紅豆杉為原料獲得含有紫杉醇的提取物；ｂ、去除膠質，除去提取物中的膠質雜質；ｃ、分離純化。其特徵在於：紫杉醇生產工藝如下：紅豆杉樹皮粉碎（越細越好），８５％～９５％酒精（料液比是多少？）３５－５ ５℃ 熱回流浸提三次（每一次需要多少時間？），５０－７ ０℃ 真空減壓濃縮至熱測比重１．１～１．２ｇ／ｍｌ，氯仿萃取，萃取液濃縮成膏狀，得紫杉醇含量１％氯仿膏，將紫杉醇含量１％氯仿膏加氯仿溶解完全，加矽膠攪拌均勻，涼乾，過篩，填裝到層析柱中，氯仿－甲醇梯度洗脫，ＴＬＣ檢測，分段合併濃縮，得紫杉醇含量５～８％半成品，將紫杉醇含量５～８ ％半成品加丙酮溶解完全，加矽膠攪拌均勻，涼乾，過篩，填裝到層析柱中，丙酮－石油醚梯度洗脫，ＴＬＣ檢測，分段合併濃縮，得紫杉醇含量２０～２５％半成品，用丙酮－石油醚系統結晶３～４次，抽濾，５ ０℃ 真空減壓乾燥，得紫杉醇含量７５～８０％半成品，１６Ｍｐａ壓力層析分離，ＴＬＣ檢測，分段合併濃縮，目標段濃縮物丙酮－石油醚結晶，抽濾，乾燥，得紫杉醇含量≥９９．５％成品；去除膠質的過程為：高壓矽膠層析柱層析去除膠質，同時將紫杉烷化合物分離為紫杉醇、三尖杉寧鹼。
*****層析柱*************************************************
層析柱層析柱是凝膠層析技術中的主體，一般用玻璃管或有機玻璃管。層析柱的直徑大小不影響分離度，樣品用量大，可加大柱的直徑，一般製備用凝膠柱，直徑大於2厘米，但在加樣時應將樣品均勻分佈於凝膠柱床面上。此外，直徑加大，洗脫液體體積增大，樣品稀釋度大。分離度取決於柱高，為分離不同組分，凝膠柱床必須有適宜的高度，分離度與柱高的平方根相關，但由於軟凝膠柱過高擠壓變形阻塞，一般不超過1米。分族分離時用短柱，一般凝膠柱長20-30厘米，柱高與直徑的比較5:1─10:1，凝膠床體積為樣品溶液體積的4-10倍。分級分離時柱高與直徑之線為20:1─100:1，常用凝膠柱有50×25厘米，10×25厘米。層析柱濾板下的死體積應盡可能的小，如果支掌濾板下的死體積大，被分離組分之間重新混合的可能性就大，其結果是影響洗脫峰形，出現拖尾出象，降低分辯力。在精確分離時，死體積不能超過總床體積的1/1000。 中壓分離層析柱操作方法以中壓柱層析法提取分離冬凌草甲素為例 1 吸附劑的處理及柱子裝填 將一定量薄層層析矽膠裝人搪瓷盤置於烘箱中，於105。C活化2H後，取出放置室溫即可裝柱。柱子採用乾法填充，填滿整個柱體，不留死體積，密封後用柱塞式計量溶劑泵按丙酮一石油醚(5：95)比例泵人溶劑，至溶劑流出止。2 上樣 將冬凌草的乙醇提取物400G用適量丙酮溶解，泵人中壓柱柱頭，然後泵人石油醚1000RID。 3 洗脫 以一定比例的石油醚一丙酮為洗脫液，60ML／MIN的流速進行梯度洗脫，柱的使用壓力為2～ 3KG／C 。按每份500ML收集，TLC檢識展開劑丙酮一氯仿(2：8)，顯色劑5％香草醛濃硫酸乙醇液至洗脫完全，相同流份合併，回收溶劑。將冬凌草甲素流份合併蒸乾。加人適量甲醇熱溶後自然放置，析出結晶，為冬凌草甲素。4 層析柱再生、平衡 有效成分經TLC檢識全部流出後，用純丙酮5000ML再生，丙酮一石油醚(5：95)平衡後，可再次上樣，反複使用(使用次數隨原料不同而異，一般可連續使用2— 6個月以上)。 5 重結晶 冬凌草甲素結晶析出完全後，減壓過濾，然後用少量甲醇洗滌(洗滌液保留，作下次熱溶冬凌草甲素用)。將冬凌草甲素再用適量甲醇熱溶後放置，結晶再次析出，待結晶完全後，抽濾，用少量乙醚洗滌，將結晶室溫下晾乾後置真空乾燥箱中，35度真空乾燥至恆重。密封於瓶中，置乾燥器中保存。6 薄層層析分析 取適量冬凌草甲素對照品及由上述方法得到的冬凌草甲素樣品甲醇溶解後點於同一矽膠G薄層板上，以氯仿一丙酮(8：2)為展開劑進行展開， 5％ 香草醛濃硫酸乙醇液顯色，於105。C烘至斑點清晰。表明在該展開系統下，冬凌草甲素樣品和對照品都具有相同的RF值，並呈現出同樣的藍綠色斑點，在製備的冬凌草甲素樣品中，沒有雜質斑痕。
*********************************************************
留言列表
