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·“敗類”也有用——為什麼要研究腫瘤幹細胞 作為一種非常“壞”的細胞，腫瘤幹細胞具有與其他成體幹細胞一樣的特性和能力，而正是因為有了這些特性和能力，腫瘤幹細胞才具有那麼大的破壞力。套句蜘蛛俠裏的話，這叫“能力越大，禍害越大。”首先，腫瘤幹細胞與其他的正常成體幹細胞一樣，通常處於相對靜止或者說相對休眠的狀態，而當前臨床上常用的抗腫瘤藥物都是針對正在迅速分裂的細胞的（大多數腫瘤細胞都有分裂特別迅速這個特點）。其次，多數成體幹細胞都表達一類蛋白，可以參與細胞內化療藥物的轉運，比如三磷酸腺
結合蛋白藥物轉運子，這類基因的表達產物在正常的幹細胞中可以幫助幹細胞抵抗環境中的不利化學因素的影響。但當我們要用化學藥物去殺死危害我們的健康的腫瘤幹細胞時，這個功能卻使腫瘤幹細胞可以輕易地逃逸。第三，機體為了讓幹細胞能夠穩定的“休息”，往往會給它們制造一個小小的“安樂窩”，我們稱之為“龕”。這些龕有著良好的細胞外基質，起著屏障的作用，既使幹細胞不容易接觸到化療藥物，又在龕中形成一種低氧的小環境，避免因射線引起的DNA損傷。這些對幹細胞的“照顧政策”同樣也適用於腫瘤幹細胞，致使腫瘤幹細胞更容易從化療、放療中逃逸。第四，前面我們也講過，幹細胞都具有很強的端粒
活性和很強的DNA修復功能，這樣，即使放、化療傷害到了它們，它們也有本事進行修復，繼續自己的“幸福生活”。第五，我們都知道，幹細胞是作為儲備細胞而存在的，當機體需要它們的時候，才會被動員起來，增殖分化成我們需要的細胞。在這個過程中，幹細胞必然會從原來待著的地點轉移出來，一路前行，直到需要它的地方才再次定居。腫瘤幹細胞也具有這樣的能力，但這個能力一旦配備到腫瘤幹細胞身上就悲劇了，因為這就是腫瘤轉移的原因啊！腫瘤幹細胞因此具備有極強的轉移能力和侵襲能力。最後，腫瘤幹細胞還有一項特殊的能力，它可以在低氧的環境下可以出釋放大量的血管內皮生長因子，這種蛋白可以促進附近的組織中長出新生的血管。這有什麼用呢？俗話說“兵馬未動，糧草先行”，血管就是為腫瘤組織提供糧草的生命線。腫瘤幹細胞可以為自己產生更多更大的血管，以獲取更多的營養物質，保證自己的生長。因此，研究腫瘤幹細胞的意義特別重大。首先，我們要研究腫瘤幹細胞是從哪裏來的？到底是成體幹細胞發生了突變，還是普通細胞重新幼稚化變成了幹細胞？從而阻斷它的來源；其次，我們可以研究不同種類的腫瘤幹細胞的表面標志，不但能夠在體外分離研究它們，更重要的是給治療提供靶點；第三，我們還可以通過誘導腫瘤幹細胞分化，使其失去自我更新的能力來治療腫瘤，比如現在已經在臨床上使用的維甲酸，就是通過這個機制來治療急性早幼粒細胞白血病的；最後，科學家們還在研究是否能夠讓腫瘤幹細胞“改邪歸正”, 使其逆轉恢復成正常的幹細胞或普通細胞。以腫瘤幹細胞為靶點的抗腫瘤治療的研究是當今腫瘤研究中的重點，它為人類認識腫瘤的發生機制和腫瘤的防治提供了一條最具有挑戰的可能和希望。

6.其他一些成體幹細胞 ·脂肪幹細 脂肪幹細胞實際上是一類間充質幹細胞，它們是起源於中胚層而定居於脂肪組織中的一類成體幹細胞。與其他間充質幹細胞類似，都有非常強大的多向分化的能力，可以被廣泛的應用於移植治療和組織工程，是成體幹細胞中的“明日之星”。2001年茹克等人首次從脂肪抽吸物中分離出了具有間充質幹細胞特性的脂肪幹細胞，有發育成骨、軟骨、脂肪、肌肉等多種組織的功能。脂肪抽吸術是一種利用負壓吸引或者超聲波、高頻電場等物理化學手段，通過穿刺或者較小的皮膚切口，把局部經過預處理的皮下脂肪吸出的一種微創手術，最早是在20世紀60年代由羅德貝爾醫生等人創立的。在相當長的一段時間它都是作為一種主要美容手術而流行，直到茹克等人發現了前途無量的脂肪幹細胞。最妙的是，脂肪抽吸術還不會影響脂肪幹細胞的能力，我們將可以通過一個原本很“無聊”的美容手術來使我們的病人獲得新生。與來自骨髓的間充質幹細胞不同，脂肪幹細胞的能力不會隨著提供者年齡的增加而降低。一般的講，骨髓組織會隨著年齡的增長而逐漸減少，相對的可獲取的間充質幹細胞也會減少，更糟糕的是細胞的分化能力也會下降。脂肪幹細胞的優勢就在於，它的附著與增殖能力與年齡無關，而只與提供者的體質有關。施博爾等人發現，來源於不同部位的脂肪幹細胞的數量和分化潛能是不同的，白色脂肪內的含量多於棕色脂肪，而與腹部、大腿和乳房來源的脂肪組織相比，人的前臂組織中含有更多的脂肪幹細胞（不過我估計如果有選擇的話，大多數人還是會更喜歡抽取腹部的脂肪幹細胞）。而與來自骨髓的間充質幹細胞一樣，脂肪幹細胞也有強大的多向分化的能力，用不同的誘導方法可以跨胚層定向分化形成軟骨細胞、成骨細胞、脂肪細胞、骨骼肌細胞、心肌細胞、血管內皮細胞、神經元細胞，肝細胞和上皮細胞等。但是脂肪幹細胞的應用還面臨著許多難題：首先，脂肪幹細胞與其他間充質幹細胞一樣，沒有特異性的表面標志物，這樣對它的鑒定就是一個麻煩；其次，目前為止，對脂肪幹細胞的誘導主要還是體外誘導，而且並不能做到充分的分化，誘導出來的細胞功能也與正常成熟的細胞存在差異；第三，體外誘導所用的誘導液含有各種生長因子，價格昂貴不說，還可能與腫瘤有關；最後，現在多數的脂肪幹細胞的研究都是體外實驗，而體內環境特別是病理情況下的環境與體外環境是不一樣的，如何在體內環境特別是病理環境下實現修復也是挑戰之一。所以，如何高效、廉價、安全的誘導脂肪幹細胞應用於臨床還需各國科學家們繼續努力。

·肌肉幹細胞 肌肉幹細胞是一類直接參與骨骼肌分化的幹細胞，在胚胎和成人體內都有存在。實際上，在成人體內存在兩類具有幹細胞特性又能分化成骨骼肌的幹細胞：一類是衛星細胞，也叫成肌祖細胞；另一類是肌源幹細胞，又叫旁群細胞。因為絕大多數都是衛星細胞，所以通常大家所說的肌肉幹細胞主要指的就是肌肉衛星細胞。肌肉衛星細胞最早是在1961年由美國洛克菲勒研究所的亞歷山大·莫羅在蛙的肌肉中發現的，它們位於骨骼肌纖維的肌細胞膜與基底膜之間，細胞核比較大，細胞質和細胞器相對較少，處於分裂的靜止期（也就是說它們與其他類型的成體幹細胞一樣不怎麼分裂）。其實，肌肉是由兩種肌纖維組成的:一種是慢肌纖維，顏色較深，含氧量高，擁有很好的耐力（鳥類就有很多的慢肌纖維，所以可以做長時間飛行）；一種是快肌纖維,其顏色較淺，是肌肉力量和爆發力的來源。肌肉衛星細胞主要分布於慢肌纖維，從胚胎到成人，隨著年齡增加衛星細胞的比例相對減少，到一定程度後終身維持。機械性損傷或者某些疾病可以激活肌肉衛星細胞，從而開啟肌肉再生：首先是肌肉衛星細胞從靜止期激活，經過幾輪增殖（包括對稱增殖和不對稱增殖），大部分衛星細胞分化、融合形成新的肌纖維，或者修復損傷的肌纖維；然後，衛星細胞重新回到靜止期，回到基底膜下等待以後的再生。早在1990年就有科學家研究利用肌肉衛星細胞移植的方法治療肌營養不良，但一直都沒有很好的療效，估計與免疫抑制治療的手段不足有關，因為高度純化的肌肉衛星細胞出現的免疫反應更少，肌細胞也更易融合。因為供體細胞不易取得，體外培養過程又容易分化，肌肉細胞移植的治療一直舉步維艱。雖然很早就發現了骨骼肌的肌肉幹細胞，但同為肌肉，很長一段時間以來大家都認為心肌內不存在肌肉幹細胞。一直到2003年貝爾特拉米等人才證明在成年大鼠的心臟中存在有一類可以自我更新、多能分化，形成心肌細胞、平滑肌細胞和血管內皮細胞的肌肉幹細胞，這種細胞注入到缺血的心肌後，可以分化成心肌細胞，確認為心肌幹細胞。這種細胞在心肌中含量非常之少，只有萬分之一到八萬分之一，主要分布於心尖和心房處。

·心肌幹細胞 骨髓源性的心肌幹細胞實際上就是骨髓來源的間充質幹細胞，在心肌梗死後在細胞粘附分子、趨化因子和生長因子等的共同參與下，改變幹細胞與骨髓基質間的相互作用，從骨髓中動員出來，進入外周血液循環，啟動早期心肌形成基因，同時表達一定的多能幹細胞表面標志，到心肌的局部微環境下可以分化為心肌細胞，也可以分化成內皮細胞和平滑肌細胞。骨髓源性的心肌幹細胞和原位的心肌幹細胞都可以在心肌壞死後被動員，增殖分化，修補受損的組織，但是，對於大面積的損傷往往於事無補。所以骨髓間充質幹細胞移植，是治療心肌梗死的一個較新的有效方法，已經在應用於臨床了。但是骨髓來源和原位心肌幹細胞的研究也方興未艾，因為這打破了傳統認為心肌不可再生的觀點，為心臟疾病的治療注入了新的潛力，通過激活心肌幹細胞而不是損傷性的移植來達到修復的目的。

·肝臟幹細胞 肝臟幹細胞並不是特指某一類的細胞，而是指與肝臟發育和再生有關的各類具有幹細胞特性的細胞類型的總稱。根據這些細胞的來源，我們可以把它們分為肝內源性和肝外源性肝臟幹細胞兩類，每一類又有幾種不同的細胞，但它們都有一個共同的特點，就是可以增殖分化成肝細胞。肝內源性肝幹細胞主要分為三類：肝卵原細胞、小肝細胞和胚胎源性肝細胞。其中主要以卵原細胞為主，所以，如果說狹義的肝臟幹細胞，其實就是指卵圓細胞。卵原細胞的發現其實很早，在1956年就由法伯等人在大鼠的肝臟中發現了，這是一類體積較小、核較大，呈卵圓形的細胞。它們除了有自我更新的功能以外，還可以分化成肝細胞和膽管上皮細胞。平時它們主要定位於肝終末小膽管處，處於靜止狀態，只有當肝組織發生嚴重損傷或肝細胞增殖被抑制時，它們才會被動員起來，移動到需要的區域並分化成肝細胞。需要說明的一點是，實際上普通肝細胞的再生能力本來也是很強的，在很多情況下，小量的肝損傷都可以由肝細胞的自身增殖來修復，只有當肝組織發生嚴重損傷，或者因為疾病等因素普通肝細胞不能增殖時，卵圓細胞才會披挂上陣，行使修復的功能。外源性肝幹細胞則有很多種，主要有骨髓幹細胞（包括造血幹細胞和間充質幹細胞）、胰臟幹細胞和脂肪幹細胞，還有很多種成體幹細胞在體外也可以誘導成為肝細胞或肝細胞樣的細胞，但真正應用於臨床的，只有骨髓幹細胞和胰腺幹細胞。前者有強大的分化能力，易於取得和分離，後者與肝細胞不僅有相似的組織結構和相同的起源，而且還有實驗表明二者之間可以相互轉化。應用肝臟幹細胞治療肝臟疾病，可以分3個階段：當肝臟損壞還不是那麼嚴重時，我們可以根據已有的肝臟幹細胞的知識，通過刺激和動員，使卵圓細胞結束休眠，投入到救亡行動中去，拯救自己的肝臟。這需要研究肝臟幹細胞在體內分化過程的人為控制，如何營造適宜的微環境和提供適當的細胞因子，以及如何在疾病環境下讓這些細胞代替病損的組織而行使正常的生理功能。這些都是擺在科學家面前的挑戰和機遇。當肝臟損壞進一步加劇後，慢條斯理的自我救贖已經不能奏效，那就需要投入新的救亡大軍了。這時候我們就可以選擇自體幹細胞移植或者異體幹細胞移植，多數會選擇的是骨髓來源的間充質幹細胞，我們可以把分離純化好的間充質幹細胞用腹腔鏡直接通過門靜脈注射到肝臟內，再加上特殊藥物，使它們可以在肝臟內扎下根來，並且分化發育成有功能的肝臟細胞，專業上稱“區域性原位移植”。但這是一個非常復雜的過程，而每個人的生理病理狀態都會影響這一過程，所以如何穩定、高效地達到我們的目標還是科學家們研究的課題。還有一種方法，就是再造一個組織工程肝。無論是用內源性的還是外源性的肝幹細胞，我們先給它一個支架，通常會選用具有良好的生物相容性和生物降解性的三維立體支架，天然的如：膠原、纖黏連蛋白、層黏連蛋白、透明質酸、海藻酸鈉、殼聚糖等，或者也可以用人工合成的高分子材料，如多孔聚乳酸乙醇酸；再使肝組織血管化，就是在我們體外培養的肝組織中構建出豐富的血管和毛細血管網，以提供細胞所需的營養、氧氣和細胞因子；最後就是細胞回植，將肝臟幹細胞植入到支架上，通過培養，形成組織工程肝，再移植到我們的病人體內。這一技術目前還處於實驗階段，但相信在科學家的努力下在不久的將來可以應用於臨床，造福於廣大肝病患者。另外，還有一些比較另類的肝臟幹細胞的治療方法，比如“肝化脾”，就是把肝臟幹細胞移植到脾內，讓它們在脾內形成有功能的肝組織，從而達到修復的目的。脾臟內有豐富的血管可以使肝臟幹細胞在它的紅髓內長期生存和分化，但是脾臟內也含有大量免疫細胞，會把70%的肝臟幹細胞清除掉，而且有可能會引起強烈的並發症，所以這只是個有益的嘗試。還有一種是將肝臟幹細胞移植到腸係膜上，那裏也有豐富的血液供應以供肝臟幹細胞生長。但是種植的細胞只能在腹腔內懸浮生長，只能短期內改善肝功能，無法長期存活。不要小看這些另類的方法，科學就是在這些奇思妙想中發展起來的，試錯是找到正確途徑的有效方法之一。

·胰臟幹細胞 糖尿病是一種常見並受到廣泛關注的疾病，全世界約有2.4億、我國約有5000萬糖尿病患者，而絕大多數糖尿病患者都是由於胰島細胞的損傷和病變造成的。可以分泌釋放胰島素的胰臟是一個含有內外分泌細胞的器官，受損或病變的胰臟可以進行自我修復，胰臟內分泌細胞也常常需要更新，表明胰臟中存在具有分裂能力，並在分裂後分化成為終末分化細胞的幹細胞。2000年由美國的伯傑等首次發現了胰腺幹細胞，它們與其他種類的成體幹細胞不同，有自己明顯的形態學特點（也就是說長得很有特色），可以直接從形態學上就把它們分辨出來。具體的說就是：胰臟幹細胞是一種嗜鹼性單核細胞（即可被鹼性染料染色），圓形，核為圓形或腎形，較大，多含有兩個明顯的核仁，染色質細膩分散，胞質內無明顯的細胞器（看不到顆粒）。胰臟幹細胞分布在導管細胞和胰島中，在適當的刺激下，腺泡細胞和胰島細胞可以進行分化，而這種分化對環境的依賴性很大，比如層黏連蛋白就是分化胰腺導管細胞所必需的。從進化的角度來看，無脊椎動物只有肝臟而沒有胰臟，但它們的肝臟可以行使胰臟的功能；而高等生物的肝臟和胰臟雖然形成了兩個獨立的器官，但它們的細胞來源是相同的。所以肝臟幹細胞和胰臟幹細胞之間可以相互轉化也就沒什麼好奇怪的了。生物學上把這種現象稱之為“轉分化”，是指一個幹細胞或它的後代從一種分化狀態轉變成另一種分化狀態的過程。也就是二次分化。這也是當今幹細胞學界的研究熱點之一。在臨床上，通過培養糖尿病患者的早期胰腺幹細胞可以獲得大量具有分泌胰島素功能的細胞，即可以解決臨床材料不足的問題，有可以避免免疫反應，有著巨大的臨床應用潛力。除了糖尿病的治療之外，研究胰臟幹細胞還有一個重大的課題，就是胰腺癌。胰腺癌被稱為是“癌症之王”，以惡性程度高、死亡率高而著稱。有研究表明，胰島來源的惡性腺癌可能與胰島細胞暴露在高濃度的生長因子下有關，這些生長因子包括胰島素、胰島素樣生長因子和轉移生長因子，胰腺癌腫瘤幹細胞的發現也證實了這一點，所以對胰臟幹細胞的研究也是研究胰腺癌的一個重要課題。